Развернувшаяся борьба украинского народа под предводительством гетмана Богдана Хмельницкого против польских феодалов усилила освободительные настроения в Дунайских княжествах. Выходцы из княжеств, особенно из Молдавии, боролись в составе украинских отрядов, иногда даже возглавляли их. Но в целом боярство и сам Василе Лупу, боясь потерять классовые привилегии, выступали в поддержку Речи Посполитой. Богдан Хмельницкий проявлял заинтересованность в привлечении молдавского господаря на свою сторону, что укрепило бы юго-западный фланг украинского освободительного движения.
С этой целью гетман предложил Лупу выдать дочь Роксанду за своего сына Тимофея.
Неопределенный ответ господаря, его пропольская ориентация заставили Хмельницкого предпринять осенью 1650 г. совместно с татарами поход против Лупу.
Успешные военные действия 1651-1652 гг. украинско-казацких войск против польских феодалов вынудили Лупу согласиться па свадьбу дочери Роксанды с Тимофеем Хмельницким, которая состоялась в Яссах осенью 1652 г. Положение господаря в стране пошатнулось.
Часть крупного оппозиционно настроенного боярства во главе с великим логофетом Георге Штефаиом примкнула к враждебной Лупу коалиции валашского господаря и трансильванского князя, силы которых в начале 1653 г. вступили в княжество. Престол занял Георге Штефан.
Лупу бежал.
Весной и летом того же года последний попытался с помощью Тимофея Хмельницкого вернуть господарство, но без успеха.
Тимофей был убит в сражении. Лупу пришлось сначала уйти с казаками, а затем перейти к крымскому хану, от которого султан потребовал выдачи изгнанника.
Лупу был заточен в Семибашенпый замок Стамбула.
На престоле Молдавского княжества утвердился Георге Штефан (1654-1658). В это время международная ситуация в Юго-Восточной и Восточной Европе изменилась.
Воссоединение Украины с Россией в 1654 г. укрепило политическое влияние Русского государства в регионе.